Der als Sohn eines begüterten Bauern geborene Negrelli studierte in Feltre, Venedig, Padua und Innsbruck. 1819 trat er als Ingenieur in den österreichischen Staatsdienst. Zunächst wurde er mit der Ausführung von Geländeaufnahmen und Wasserbauten in Tirol und Vorarlberg betraut. Hier nahm er das Gebiet zwischen Bludenz und Feldkirch sowie das rechte Rheinufer auf. Diese Kartenwerke sind heute wichtige historische und ökologische Quellen. Außerdem schuf er die Pläne für die Verbauung der Dornbirner Ach, für zahlreiche Straßen-, Brücken- und Kirchenbauten (Peter und Paul in Lustenau, Pfarrkirchen von Satteins, Sulzberg und möglicherweise Wolfurt). Von 1832 bis 1840 war er in St. Gallen und Zürich tätig; die Trasse der ersten Schweizer Bahnlinie (Zürich–Baden) geht auf Negrelli zurück.

Auch in weiterer Folge widmete er sich vornehmlich dem Eisenbahnbau und erweiterte seine Kenntnisse auf Studienreisen in England, Frankreich und Belgien. Später fungierte er als Generalinspekteur der Kaiser-Ferdinand-Nordbahn, leitete die Sektion 'Eisenbahnen' im Arbeitsministerium, dann die Oberbaubehörde des Königreichs Lombardo-Venetien und avancierte schließlich, inzwischen in den Adelsstand erhoben, zum Generalinspekteur der österreichischen Staatsbahnen in Wien.
Sein bedeutendstes Projekt war die Planung des Suezkanals, zu der er eingehende Vermessungsarbeiten in gypten vornahm. Von 1857 bis zu seinem Tod begleitete er die Bauarbeiten selbst. Später setzte sie der Franzose Lesseps fort, ohne jedoch bei der feierlichen Eröffnung auf die Planung des Projekts durch Negrelli hinzuweisen. Erst dessen Tochter gelang es in einem langwierigen Rechtsstreit, der Urheberschaft ihres Vaters Anerkennung zu verschaffen. A.N.